Le groupe 2RCT (Récepteurs, Régulations, Cellules Tumorales) a été créé en mars 2013 comme équipe émergente, à la suite de la restructuration de l’Institut de Physiologie et Biologie Cellulaire (IPBC) de l’Université de Poitiers. Depuis janvier 2018, le groupe 2RCT est associé à l’équipe EA3842 CAPTuR (Contrôle de l’Activation cellulaire, Progression Tumorale et Résistance thérapeutique) de l’Université et du CHU de Limoges, dirigée par Marie-Odile Jauberteau, sur la base d’une convention bipartite entre les Universités de Limoges et de Poitiers. Le groupe 2RCT reste autonome en termes de financement, de locaux et d’équipements.

Le thème de recherche principal de l’EA3842 CAPTuR concerne les mécanismes oncogéniques dépendants de neurotrophines, de neuropeptides et de leurs récepteurs dans la progression tumorale et la résistance thérapeutique.

Les récepteurs Trk

Les récepteurs trans-membranaires à activité tyrosine-kinase de la famille des Tropomyosin Receptor Kinase (Trk), TrkA, Trk B et TrkC sont codés par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3 respectivement. Ils sont activés par une famille de facteurs de croissance neurotrophiques, qui comprend 4 membres : le Nerve Growth factor (NGF), le Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), la NeuroTrophine 3 (NT-3)  et enfin la neurotrophine 4/5  (NT-4/5). Les neurotrophines sont synthétisées sous forme de pro-neurotrophines et maturées ensuite par clivage intracellulaire ou extracellulaire . Chaque ligand possède un récepteur de haute affinité : le NGF lie TrkA, BDNF et NT4/5 lient TRKB et NT3 est le ligand spécifique de TrkC. Par ailleurs, toutes les neurotrophines peuvent lier avec une faible affinité le récepteur p75^NTR, un membre de la famille des récepteurs au TNF (Tumor Necrosis Factor) dépourvu d’activité catalytique et qui agit comme co-récepteur des Trk.

Enfin, les pro-neurotrophines pro-NGF ou pro-BDNF ont une forte affinité pour  p75^NTR et peuvent activer les récepteurs Trk par le biais du récepteur à la Neurotensine 3 (NTSR3) également appelé sortiline. NTSR3/Sortiline est une glycoprotéine de 95-100kDa possédant un domaine transmembranaire et un long domaine extracellulaire. Elle appartient à la famille nommée Vps10p de récepteurs impliqués dans le trafic vésiculaire à partir du Trans-Golgi Network (TGN). Elle exerce de nombreuses fonctions biologiques : transport de protéines intracellulaires, récepteur de type 3 (NTSR3) de la neurotensine, des précurseurs des neurotrophines NT-3, NT4/5, du BDNF ou du NGF. Elle est aussi un un co-récepteur des récepteurs de neurotrophines et d’autres composants dont elle régule la localisation et les fonctions cellulaires .

Les complexes NTs-Récepteurs Trk activent trois principales voies de signalisation : la voie MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinases), la voie PI3K (Phospho Inositide 3 Kinases) et la voie  PLC-PKC (PhosphoLipase C-Protein Kinase C) favorisant la survie, la croissance ou la différenciation cellulaires. A l’inverse, l’activation de p75^NTR par ces mêmes ligands peut conduire à l’activation de voies pro-apoptotiques. La spécificité des associations ligand-récepteur et l’affinité des ligands pour un récepteur donné déterminent ainsi la réponse cellulaire.

Neurotrophines, récepteurs Trk et cancers

La signalisation des neurotrophines et de leurs récepteurs joue un rôle essentiel dans le développement et la survie des neurones, la croissance et le guidage des axones, la plasticité synaptique. Cependant, l’axe de signalisation NTs-récepteurs aux neurotrophines est actif dans de nombreux autres tissus, dont le système immunitaire. Bien qu’encore peu étudié jusqu’à récemment, l’axe NTs/récepteurs Trk lorsqu’il est dérégulé est fortement associé à la carcinogenèse. Les récepteurs Trk sont anormaux non seulement dans leur structure ou leur niveau d’expression mais aussi dans leur signalisation intracellulaire dans les cellules cancéreuses.

Les principales altérations impliquant les récepteurs Trk sont des réarrangements chromosomiques qui juxtaposent la région 3’ du gène NTRK codant pour le domaine kinase à diverses  séquences 5′ de gènes non apparentés.  Elles conduisent à l’expression constitutive de protéines chimériques oncogéniques variées que l’on détecte dans un faible pourcentage de cancers colorectaux, carcinomes papillaires de la thyroïde, glioblastomes multiformes ou encore cancers du poumon non à petites cellules . Cependant, l’efficacité thérapeutique remarquable des inhibiteurs de Trk, de l’Entrectinib et surtout du Larotrectinib, indique que ces fusions sont probablement plus fréquentes que ce qui est décrit bien que difficilement détectables. Outre les fusions de gènes, d’autres altérations sont également observées comme l’amplification du gène TrkA dans les mélanomes malins ou encore l’expression du variant d’épissage TrkAIII dans les neuroblastomes, glioblastomes multiformes ou mélanomes cutanés. TrkAIII est responsable de la résistance aux traitements et du fort potentiel métastatique des neuroblastomes concernés.